Cristóbal Colón, tras su segundo viaje a las Indias,  querí­a regresar rápido a la isla Española, desconfiaba de lo que pudiese ocurrir en su virreinato durante su ausencia como ya le habí­a ocurrido otras veces. También le preocupaba el desabastecimiento general de la isla, que podrí­a conducir a nuevas rebeliones y levantamientos. Para evitar estos problemillas consiguió adelantar dos naves en enero de 1498 al mando de Pedro Hernández Coronel que transportaban ví­veres y más hombres.

Colón no pudo partir hasta el 30 de mayo de 1498.  Fue difí­cil organizar esta expedición porque los Reyes Católicos exigieron que se  incluyeran una serie de personas con unos requisitos: 77 ballesteros, 50 peones, 15 marineros,  6 grumetes, 28 labriegos y hortelanos  y 2 mujeres, así­ como varios religiosos, un médico, un boticario, un herbolario y varios músicos. La mayorí­a eran andaluces  y castellanos.  Ante los rumores de que en la Española se pasaba hambre y habí­a que trabajar duro la gente ya no querí­a unirse a las expediciones y tuvieron que reclutar  a varios delincuentes condenados para completar la expedición, bajo conmuta de sus penas.  Para su financiación Colón tuvo que recurrir a la banca genovesa de  Martí­n Centurión y Pantaleón Italian porque los Reyes Católicos redugeron su participación por tener que desviar parte del dinero asignado a la nueva expedición para la reparación de las fortificaciones fronterizas con Francia.

Los privilegios de las capitulaciones de Santa Fe fueron confirmados a Colón y se añadió que el tesoro público pagarí­a a 330 personas residentes en la isla pero el resto, hasta 500, serí­an pagadas de la producción propia insular. También se le concedió la potestad de distribuir tierras entre los que estuviesen dispuestos a cultivar viñas, huertas, cañas dulces y otros productos agrí­colas  pero bajo la condición de permanecer allí­ por espacio mí­nimo de cuatro años y si se hallaban metales preciosos y palo de Brasil en esas tierras la propiedad de estos serí­a de la corona. Se abrí­a el camino para la creación de la Encomienda.

En este viaje el almirante querí­a comprobar que bajo la lí­nea del  Ecuador habí­a un continente que según el Tratado de Tordesillas quedarí­a dentro de la influencia española. Navegó hasta las islas Canarias, donde envió 3 naves dirección oeste para llevar a la Española más abastecimientos y tomar camino hacia Santo Domingo donde se supone que ya Bartolomé Colón habí­a trasladado la población de la Isabela, y él continuó con las otras 3 naves hasta las islas de Cabo Verde para luego dirigirse hacia el oeste en lí­nea recta. Una teorí­a cientí­fica de la época le hizo tomar este camino: según Jaime Ferrer, un gran doctor y viajero mallorquí­n, las zonas sobre las que los rayos del Sol caen perpendiculares son ricas en materiales preciosos, drogas y especias. Toda una tentación comprobarlo in-situ.

Llegaron a la isla de Trinidad el 31 de julio tras un durí­simo viaje en el que casi se quedan sin ví­veres y en el que tuvieron que cambiar el rumbo de la lí­nea del Ecuador y ascender unos grados debido al cargadí­simo ambiente de calor y humedad que hizo enfermar a gran parte de la tripulación.

Recorrieron el golfo de Paria donde navegaron por la desembocadura del rí­o Orinoco. Después de pasar por las islas de Tobago, Granada, Margarita y Cubagua encontrando gran cantidad de perlas, recogiendo muchas y fijando ya la idea de explotar esas zonas tan ricas y antes de lo previsto pusieron rumbo norte hacia la Española a donde llegaron el 20 de agosto de 1498.

La visión de la desembocadura del Orinoco, gigantesca y arrastrando ingentes cantidades de agua dulce le hizo deducir  que habí­a llegado a la tan ansiada Tierra Firme pero siguió pensando que aquello era parte del continente asiático.