Juan de Ayolas y Domingo Martínez de Irala fueron los protagonistas más importantes de las numerosas expediciones que atravesaron las actuales Argentina y Paraguay en busca de la Sierra de la Plata, si bien, cuando el último llegó a esta región pudo constatar que en ésta ya había españoles colonizando por lo que tuvieron que abandonar sus plaes. Igualmente la fundación de Asunción por Juan Salazar de Espinosa marcó un hito en la conquista de la zona.