El abandono de la expedición de Diego de Almagro en Chile provocó rumores de que allí no había nada interesante y echó para atrás a muchos aventureros que pensaban adentrarse en esas difíciles tierras. No fue hasta 4 años después que un conquistador se lo propuso y se lanzó a la aventura: Pedro de Valdivia. Hidalgo extremeño de La Serena (Badajoz) que participó en las guerras de Flandes e Italia. Desembarcó en Venezuela en donde nada le atrajo y buscó las riquezas en el Perú a las órdenes de Hernando Pizarro en su enfrentamiento contra los almagristas y finalmente solicitó a Francisco Pizarro la autorización para la conquista de los territorios en los que Almagro no había logrado establecerse. Pizarro le dio permiso pero en condición de su teniente gobernador y capitán general.

En diciembre de 1539 comenzaron los preparativos de la expedición para partir en enero de 1540 desde el Cuzco con 150 hombres. Esta vez la expedición no se aventuró por las tierras interiores y tener que atravesar los Andes como hizo Almagro 3 años antes, sino que marcharon por la costa y atravesaron el desierto de Atacama que era complicado pero no tan mortal y ni tan difícil como la cordillera. En poco tiempo ya se encontraban en el valle de Copiapó en donde Valdivia tomó posesión de la tierra en nombre del Rey de España Carlos I en vez de en nombre de Pizarro bautizándolo con el nombre de Nueva Extremadura o Nuevo Extremo. Continuaron camino hacia el sur llegando a finales de 1540 a una rocosa colina a la que llamaron Santa Lucía junto al río Mapocho. Tras explorar los alrededores el 12 de febrero de 1541 fundaron la ciudad de Santiago del Nuevo Extremo ante los 150 conquistadores que habían llegado junto a Valdivia. Poco después, en el mes de junio, comenzaron las maniobras para formar una gobernación independiente de la del Perú con Valdivia como gobernador, cargo que obtuvo concedido por el cabildo de Santiago en nombre de Su Majestad. A continuación nombró a Alonso de Monroy su teniente.

Los nativos en un principio no opusieron mucha resistencia, eran conscientes de que una lucha directa contra los conquistadores estaba condenada al fracaso ya que ellos no eran muy numerosos y su armamento no podría con ellos. Pero la cosa cambió cuando comprobaron que los extranjeros habían llegado para quedarse al ver los trabajos que estaban realizando en la recién fundada Santiago. El 11 de septiembre de 1541, aprovechando que Valdivia partió con 90 hombres hacia el sur para hacer frente a unas juntas indias, los nativos lanzaron un gran ataque contra la pequeña ciudad, reducida en ese momento a 50 hombres al mando de Alonso de Monroy, que tan solo estaba formado por unas pocas casas y una empalizada de madera, comandados por el cacique Michimalonco, pero los españoles lograron defenderse con valentía y aguantaron el chaparrón si bien el poblado quedó arrasado. Estos hechos abrieron los ojos de los españoles que se veían en aplastante minoría numérica respecto de los nativos por lo que decidieron solicitar refuerzos al Perú, para lo que fue enviado Alonso de Monroy.

Partió el teniente con cuatro hombres en diciembre de 1541 pero fueron capturados por indígenas de Copiapó y encerrados en un poblado nativo durante tres meses en que finalmente lograron escapar y tras atravesar el desierto de Atacama  llegar al Perú. Una vez allí se encontraron con la noticia del asesinato de Pizarro y con un nuevo gobernador del Perú: Cristóbal Vaca de Castro, al que Monroy contó la situación en que se encontraba la expedición chilena y rápidamente le concedió importantes créditos y un refuerzo de 70 soldados que sin esperar más partieron hacia Chile. Al regresar se encontraron con que todo el proceso de expansión se había paralizado, lo importante era conservar el puesto de Santiago y en ello estaban trabajando.

En 1544 se fundó la ciudad de la Serena, a 500 km de Santiago, con el objetivo de asegurar las comunicaciones terrestres con el Perú mediante la construcción de un barco que periódicamente llevase alimentos y pertrechos desde el Perú a esta ciudad. A pesar de todas estas dificultades Valdivia intentó dar continuidad a la conquista enviando al genovés Juan Bautista Pastene hacia el sur por vía marítima y a Francisco de Villagrán por vía terrestre.

La situación de Valdivia no era buena, había conseguido asentarse muy precariamente en Chile por lo que los ataques de los indígenas suponían un grave problema, pero lo más grave era su inseguridad jurídica ya que su cargo de gobernador dependía de Francisco Pizarro y éste acaba de ser asesinado en Lima por almagristas. En cualquier momento le podía llegar un sustituto o el fin de su gobernación, por ello cuando se enteró de que la corona había enviado al licenciado Pedro de la Gasca a poner orden en el Perú enfrentándose a Gonzalo Pizarro rápidamente se ofreció a ayudar al nuevo gobernador al que ayudó a su victoria y obtuvo ya el definitivo título de Gobernador del Nuevo Extremo y capitán general de sus provincias, fijándose los límites de las mismas desde el norte el valle de Copiapó; al sur, el estrecho de Magallanes; al oeste el Pacífico y al este una línea paralela a la costa de 100 leguas de extensión hacia el océano Atlántico.

Tras obtener la seguridad jurídica y política reclutó a 180 hombres y regresó a Chile a finalizar su conquista y colonización. Valdivia fundó múltiples ciudades: Concepción (1550), Valdivia (1551), La Imperial (1551), Villarrica (1552), Los Confines (1553), además de fuertes y pequeños poblados fortificados, que si bien podían ser útiles no eran fácil de mantener por la poca población que las habitaba y que, como no había mucho oro, no llegaban nuevos pobladores. Muchas de estas ciudades al poco tiempo quedaron desiertas y fueron abandonadas. También había que tener en cuenta que en general los nativos fueron bastante belicosos y no aceptaban bien las nuevas normas y costumbres impuestas por los conquistadores, lo que provocó numerosas rebeliones y ataques sorpresa sobre las pobremente pobladas ciudades españolas.

De resultado de estas rebeliones indígenas, en 1553 Valdivia fue capturado y ejecutado junto a los 50 hombres que habían partido a salvar de un ataque el fuerte de Tucapel. Continuó al frente de la gobernación Francisco de Villagrán que tuvo que retirarse a Santiago por el empuje indígena capitaneado por el general indígena Lautaro, que consiguió unificar a las distintas tribus nativas en un sólo ejército y así logró expulsar a los españoles de Concepción y otras localidades recientemente fundadas.  Lautaro preparó el golpe definitivo sobre Santiago para terminar con la conquista pero una noche un comando español le sorprendió en su poblado y acabó con su vida y con la unión nativa dejando el camino expedito para la colonización de las tierras chilenas.

Era el fin de un gran conquistador que logró asentar la colonización en un terreno difícil, no solo por sus pocas riquezas sino por la hostilidad de unos indígenas que en poco se parecían a los del resto del continente y que se adaptaban fácilmente a las nuevas formas de guerra que llevaron los españoles.